1.1   國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)法規(guī)要求

 《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》（2021 年版,以下簡(jiǎn)稱《導(dǎo)則》）中規(guī)定，穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合化妝品的具體情況對(duì)其理化指標(biāo)進(jìn)行確定，保障各個(gè)批次在上市時(shí)都具有穩(wěn)定的質(zhì)量，一般包括以下參數(shù)：（1）物理狀態(tài)；（2）劑型；（3）感官特性；（4）pH 值；（5）黏度；（6）根據(jù)具體需要的其他方面。由于化妝品的多樣性，《導(dǎo)則》中沒(méi)有直接給出具體穩(wěn)定性評(píng)價(jià)方案 。2024 年7 月8 日，中國(guó)食品藥品檢定研究院發(fā)布了《化妝品穩(wěn)定性測(cè)試評(píng)估技術(shù)指南》，對(duì)試驗(yàn)要求、試驗(yàn)方法和結(jié)果評(píng)價(jià)做了指導(dǎo)性的要求。規(guī)定影響因素試驗(yàn)一般應(yīng)采用1 批次樣品進(jìn)行，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)一般應(yīng)采用3 批次樣品進(jìn)行；試驗(yàn)項(xiàng)目一般應(yīng)考察外觀、顏色、氣味、pH 值、菌落總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)、耐熱大腸菌群、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，結(jié)合化妝品特點(diǎn)可進(jìn)行離心考驗(yàn)、黏度、氣密性能試驗(yàn)、跌落試驗(yàn)等。加速試驗(yàn)時(shí)間一般不少于3 個(gè)月，溫度、濕度條件如(40±2) ℃、相對(duì)濕度(75%±5%)，長(zhǎng)期試驗(yàn)考察時(shí)間應(yīng)與化妝品保質(zhì)期一致，溫度、濕度條件如(25±2) ℃、相對(duì)濕度(60％±10%)，均需設(shè)置多個(gè)試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)研究化妝品的質(zhì)量變化。

1.2   相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定

長(zhǎng)期以來(lái)我國(guó)化妝品的穩(wěn)定性測(cè)試，是參考產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，如QB/T 2660—2004《化妝水》、QB/T 1857—2013《潤(rùn)膚膏霜》、GB/T 29665—2013《護(hù)膚乳液》開(kāi)展的，這些標(biāo)準(zhǔn)中都會(huì)設(shè)置“耐熱”“耐寒”2 項(xiàng)指標(biāo)。耐熱項(xiàng)目在大部分標(biāo)準(zhǔn)中的條件為(40±1) ℃保持24 h，回溫后的性狀不發(fā)生明顯改變。水基產(chǎn)品的耐寒測(cè)試條件通常為(5±2) ℃，其他產(chǎn)品大多為( － 8±2) ℃，都需要在相應(yīng)溫度下保存24 h，回溫后的性狀不發(fā)生明顯改變。這2項(xiàng)指標(biāo)較為簡(jiǎn)單，不能代表產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

1.3   團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)T/SHFCA 002—2021《化妝品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

1.1   國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)法規(guī)要求

 《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》（2021 年版,以下簡(jiǎn)稱《導(dǎo)則》）中規(guī)定，穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合化妝品的具體情況對(duì)其理化指標(biāo)進(jìn)行確定，保障各個(gè)批次在上市時(shí)都具有穩(wěn)定的質(zhì)量，一般包括以下參數(shù)：（1）物理狀態(tài)；（2）劑型；（3）感官特性；（4）pH 值；（5）黏度；（6）根據(jù)具體需要的其他方面。由于化妝品的多樣性，《導(dǎo)則》中沒(méi)有直接給出具體穩(wěn)定性評(píng)價(jià)方案 。2024 年7 月8 日，中國(guó)食品藥品檢定研究院發(fā)布了《化妝品穩(wěn)定性測(cè)試評(píng)估技術(shù)指南》，對(duì)試驗(yàn)要求、試驗(yàn)方法和結(jié)果評(píng)價(jià)做了指導(dǎo)性的要求。規(guī)定影響因素試驗(yàn)一般應(yīng)采用1 批次樣品進(jìn)行，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)一般應(yīng)采用3 批次樣品進(jìn)行；試驗(yàn)項(xiàng)目一般應(yīng)考察外觀、顏色、氣味、pH 值、菌落總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)、耐熱大腸菌群、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，結(jié)合化妝品特點(diǎn)可進(jìn)行離心考驗(yàn)、黏度、氣密性能試驗(yàn)、跌落試驗(yàn)等。加速試驗(yàn)時(shí)間一般不少于3 個(gè)月，溫度、濕度條件如(40±2) ℃、相對(duì)濕度(75%±5%)，長(zhǎng)期試驗(yàn)考察時(shí)間應(yīng)與化妝品保質(zhì)期一致，溫度、濕度條件如(25±2) ℃、相對(duì)濕度(60％±10%)，均需設(shè)置多個(gè)試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)研究化妝品的質(zhì)量變化。

1.2   相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定

長(zhǎng)期以來(lái)我國(guó)化妝品的穩(wěn)定性測(cè)試，是參考產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，如QB/T 2660—2004《化妝水》、QB/T 1857—2013《潤(rùn)膚膏霜》、GB/T 29665—2013《護(hù)膚乳液》開(kāi)展的，這些標(biāo)準(zhǔn)中都會(huì)設(shè)置“耐熱”“耐寒”2 項(xiàng)指標(biāo)。耐熱項(xiàng)目在大部分標(biāo)準(zhǔn)中的條件為(40±1) ℃保持24 h，回溫后的性狀不發(fā)生明顯改變。水基產(chǎn)品的耐寒測(cè)試條件通常為(5±2) ℃，其他產(chǎn)品大多為( － 8±2) ℃，都需要在相應(yīng)溫度下保存24 h，回溫后的性狀不發(fā)生明顯改變。這2項(xiàng)指標(biāo)較為簡(jiǎn)單，不能代表產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

1.3   團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)T/SHFCA 002—2021《化妝品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

1.1 ISO/TR 18811—2018

ISO/TR 18811—2018《化妝品穩(wěn)定性測(cè)試指南》認(rèn)為穩(wěn)定性測(cè)試的目的是確定其在銷售產(chǎn)品的容器及市場(chǎng)條件下是否具有足夠的保質(zhì)期，因此需要有足夠的時(shí)間涵蓋儲(chǔ)存、裝運(yùn)和后續(xù)使用的情況，并保證安全和質(zhì)量 ?？梢赃x擇合適的條件進(jìn)行加速試驗(yàn)，但由于化妝品狀態(tài)的復(fù)雜性，目前不存在用任何單點(diǎn)時(shí)間獲得的單個(gè)參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)產(chǎn)品變化的理論基礎(chǔ)。ISO 給出了化妝品穩(wěn)定性測(cè)試需要考慮的幾方面因素。

一是要考慮測(cè)試批次的階段/規(guī)模。

可由制造商決定批次的數(shù)量，進(jìn)行測(cè)試的生產(chǎn)規(guī)模，以及進(jìn)行的階段 。

二是要確定試驗(yàn)程序和條件。

ISO 認(rèn)為穩(wěn)定性試驗(yàn)需要評(píng)估5 項(xiàng)參數(shù)：

溫濕度：通過(guò)提高潛在的降解率來(lái)考察產(chǎn)品的穩(wěn)定性 。

冷凍/ 解凍循環(huán)：測(cè)試乳液穩(wěn)定性、結(jié)晶、沉積或渾濁以及這些反應(yīng)是否可逆 。

振動(dòng)測(cè)試：確定乳劑或粉末在運(yùn)輸過(guò)程中是否會(huì)破裂或坍塌 。

離心測(cè)試：測(cè)試產(chǎn)品相分離、結(jié)塊、滲出和分離等不穩(wěn)定現(xiàn)象的程度 。

光穩(wěn)定性：確定光對(duì)透明或半透明包裝中未保護(hù)產(chǎn)品的影響和對(duì)包裝的影響（變色、應(yīng)力開(kāi)裂） 。

三要確定物理、物理化學(xué)和化學(xué)方面的變化。

物理失穩(wěn)的原因主要有以下幾種：乳劑和懸浮液可能出現(xiàn)分層、分離和凝膠化現(xiàn)象；粉末的沉淀和偏析會(huì)影響產(chǎn)品的均勻性，濕度可能會(huì)影響其流動(dòng)性；半固態(tài)和蠟質(zhì)產(chǎn)品隨溫度變化會(huì)影響成分的混溶性，溫度的變化和波動(dòng)可能導(dǎo)致脫水（液體滲出）等情況；溶液需特別注意是否有沉淀物形成以及濁度是否隨時(shí)間產(chǎn)生變化；凝膠也可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而形成沉淀物，由聚合物添加劑形成的凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的破壞可導(dǎo)致黏度損失；芳香類產(chǎn)品的香料成分可能會(huì)從溶液中沉淀而影響其香氣 。

化學(xué)失穩(wěn)的原因主要有5 種：氧可以導(dǎo)致自由基的形成，引發(fā)氧化還原反應(yīng)，使活性成分的含量及產(chǎn)品的感官、物理特性發(fā)生變化；光可以誘導(dǎo)光反應(yīng)，紫外線也可以引發(fā)自由基的形成；水解反應(yīng)會(huì)影響產(chǎn)品的感官或物理屬性，配方中水含量越高，產(chǎn)品越容易水解；酯交換反應(yīng)會(huì)改變氣味或味道；成分之間的相互作用可能包括變色、異味、不溶性、黏度和質(zhì)地的變化。

四需確保微生物指標(biāo)合規(guī)。

微生物若在儲(chǔ)存過(guò)程中大量繁殖，將影響產(chǎn)品的安全性和（或）質(zhì)量。因此有必要進(jìn)行微生物的計(jì)數(shù)測(cè)試和防腐挑戰(zhàn)測(cè)試，并且產(chǎn)品在保質(zhì)期臨近結(jié)束時(shí)應(yīng)仍具有足夠的抗菌能力。

五要確認(rèn)產(chǎn)品與包裝的相互作用。

可以對(duì)不同的包裝材料進(jìn)行評(píng)估，可以和穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)、同條件下進(jìn)行。驗(yàn)證產(chǎn)品與直接接觸的包裝材料之間可能存在的相互作用，如吸收、遷移、腐蝕和其他可能影響產(chǎn)品完整性的情況。

2.2 歐洲和美國(guó)化妝品盥洗用品和香水協(xié)會(huì)（COLIPA 和CTFA）

COLIPA/CTFA 同樣也對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)的選擇及原理做出了化妝品穩(wěn)定性測(cè)試指南。化妝品在適當(dāng)?shù)膬?chǔ)存、運(yùn)輸和使用條件下的穩(wěn)定性和物理完整性、化學(xué)穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性、內(nèi)容物與容器之間的相容性加速試驗(yàn)或是長(zhǎng)期保存試驗(yàn)中都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行測(cè)試。指南中基本未給出具體的試驗(yàn)條件，而是鼓勵(lì)企業(yè)針對(duì)各自的產(chǎn)品自行摸索合適的試驗(yàn)條件。

2.3 國(guó)際化妝品化學(xué)家學(xué)會(huì)聯(lián)盟（IFSCC）

IFSCC 編撰的《穩(wěn)定性測(cè)試的基礎(chǔ)》 的試驗(yàn)條件見(jiàn)表3，試驗(yàn)時(shí)間、測(cè)試點(diǎn)和項(xiàng)目見(jiàn)表4。如果產(chǎn)品的穩(wěn)定性證明不如預(yù)期的穩(wěn)定，有必要縮短檢查間隔；如果產(chǎn)品在更高的溫度下基本沒(méi)有變化，可以減少甚至省略較低溫度下的試驗(yàn)。IFSCC 還要求測(cè)試必須始終在產(chǎn)品上市的包裝中進(jìn)行，通過(guò)將產(chǎn)品儲(chǔ)存在惰性密閉容器中來(lái)研究產(chǎn)品的穩(wěn)定性，這樣才能將出現(xiàn)的問(wèn)題歸因于產(chǎn)品不穩(wěn)定或產(chǎn)品容器不兼容。

2.4 法國(guó)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)（SFSTP）

SFSTP 編制的《化妝品和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充穩(wěn)定性研究》 中將穩(wěn)定性試驗(yàn)分成極簡(jiǎn)方法、中間方法、優(yōu)選方法3 種（見(jiàn)表5），均可用于預(yù)計(jì)保質(zhì)期30 ~ 36 個(gè)月的產(chǎn)品測(cè)試。冬季使用的產(chǎn)品需經(jīng)2周的4 ℃/25 ℃循環(huán)試驗(yàn)，夏季使用的產(chǎn)品需經(jīng)2周的45 ℃ /25 ℃循環(huán)試驗(yàn)，在不同季節(jié)均可以使用的產(chǎn)品上述2 個(gè)試驗(yàn)都要開(kāi)展，而不能簡(jiǎn)化為4 ℃ /45 ℃循環(huán)試驗(yàn)。該研究還列舉了幾類化妝品的特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目以及哪些產(chǎn)品是高風(fēng)險(xiǎn)的，有必要開(kāi)展開(kāi)封后穩(wěn)定性試驗(yàn)。

ANVISA 編制的《化妝品穩(wěn)定性指南》列出了影響化妝品穩(wěn)定性的一些因素，外在因素有時(shí)間、溫度、濕度、光和氧、包裝材料、微生物、震動(dòng)；內(nèi)在因素有物理和化學(xué)不相溶性，其中化學(xué)的因素有pH、氧化還原反應(yīng)、水解反應(yīng)、配方成分間的相互作用、配方與包裝材料間的相互作用等。在開(kāi)始穩(wěn)定性測(cè)試之前，建議先將樣品在3 000 r/min 下離心30 min，若出現(xiàn)任何不穩(wěn)定的跡象都需要重新制備樣品；還可以開(kāi)展篩選性試驗(yàn)，主要目的不是估計(jì)產(chǎn)品的生命周期，而是幫助配方選擇。指南還提出了包裝相容性、分銷和運(yùn)輸過(guò)程的穩(wěn)定性測(cè)試指標(biāo)，以及評(píng)估產(chǎn)品穩(wěn)定性是否達(dá)標(biāo)的方法。試驗(yàn)條件見(jiàn)表6。

2.6 韓國(guó)

韓國(guó)編制的《化妝品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》用于設(shè)定化妝品的最短期限和保存方法的基準(zhǔn)，使化妝品自生產(chǎn)日起，在適當(dāng)?shù)谋４鏃l件下，不發(fā)生性狀和品質(zhì)的改變 。其包含4 種穩(wěn)定性試驗(yàn)：長(zhǎng)期保存試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、嚴(yán)酷試驗(yàn)、開(kāi)封后穩(wěn)定性試驗(yàn)（見(jiàn)表7），其中前兩者需測(cè)試3 批次產(chǎn)品，后兩者批次數(shù)根據(jù)樣品的特性和試驗(yàn)條件適當(dāng)確定。測(cè)試項(xiàng)目通常包括感官（均勻性、香味、使用感等），物理測(cè)試（比重、硬度、黏度等），化學(xué)測(cè)試（可溶性成分、乙醚不溶性成分和乙醇可溶性成分等），微生物測(cè)試（可進(jìn)行防腐挑戰(zhàn)試驗(yàn)），容器適用性測(cè)試。對(duì)于對(duì)容器不能開(kāi)封的產(chǎn)品（如噴霧等）和一次性產(chǎn)品等，不需要進(jìn)行開(kāi)封后穩(wěn)定性試驗(yàn)。